نمونه ترجمه مقاله سیستم دوپامین مزوکروتیکولیمبیک

the mesocorticolimbic dopamine system. Initial drug intake can be driven by both positive and negative reinforcement, i.e. the drug is taken for its ability to increase positive subjective effects (positive reinforcement) or to alleviate an existing aversive state (negative reinforcement).

سیستم دوپامین مزوکروتیکولیمبیک. جذب اولیه مواد مخدر می تواند ناشی از تقویت مثبت و منفی باشد، یعنی مواد مخدر بخاطر توان افزایش تاثیرات فردی مثبت (تقویت مثبت) یا برای تسکین یک وضعیت ناخوشی موجود (تقویت منفی) مصرف می شود.

During continuous drug intake, internal or external cues that are associated with drug  administration can acquire secondary positive reinforcing effects through conditioning, and with repeated pairings, the cues can themselves serve as an incentive motivator for drug use. In humans, such drug-associated cues are known to induce craving, which in turn may increase the propensity to relapse to continued drug use. It has been hypothesized that with repeated drug use, the initial positive reinforcing effects of the drug decrease and there will be a transition from positive to negative reinforcement, where drug intake is driven by alleviation of withdrawal rather than by induction of euphoria.

در طول جذب پیوسته مواد مخدر، نشانه های داخلی یا خارجی مرتبط با مصرف مواد مخدر می تواند از طریق شرطی شدن، و با جفت شدن های مکرر، تاثیرات تقویت مثبت ثانویه به دست آورد، نشانه هایی که خود به صورت یک محرک برانگیزاننده برای مصرف مواد مخدر عمل می کنند. در انسان ها این نشانه های مرتبط با مواد مخدر القای اشتیاق می شود که خود می تواند میل به برگشت به مصرف مداوم مواد مخدر را افزایش دهد. فرض شده که با مصرف مکرر مواد مخدر، تاثیرات تقویت مثبت اولیه مواد مخدر کاهش یافته و یک تغیر از تقویت مثبت به منفی وجود خواهد داشت که در آن جذب مواد مخدر به جهت تسکین ترک اعتیاد است نه القای خوشی.

One of the characteristics of drug dependence is the inability to stay drug-free. The abstinence stage can be divided into two phases. The first phase, i.e. acute withdrawal, appears immediately after discontinuation of drug use, which is characterized by emergence of withdrawal symptoms. The withdrawal symptoms are specific for each class of drugs, and the symptoms disappear by readministration of the drug itself or by a closely related substance. The second phase, i.e. protracted abstinence, is present long after discontinuation of drug intake and is characterized by more psychological and motivational features of substance dependence such as craving for the drug. According to the hedonic allostasis model proposed by Koob and Le Moal (1997), repeated drug use leads to long-term neuroadaptations, which are characterized by a cycle of spiraling dysregulation in the reward system, leading to a new reward set point. The changes in set point create an unpleasant state of withdrawal in a drug-free state, encouraging further drug intake.

یکی از ویژگی های وابستگی به مواد مخدر، ناتوانی بدون مواد مخدر ماندن است. مرحله پرهیز را می توان به دو گام تقسیم کرد. اولین گام یعنی ترک اعتیاد حاد، بلافاصله پس از قطع مصرف مواد مخدر ظاهر می شود، که با بروز علائم ترک اعتیاد مشخص می شود. علائم ترک اعتیاد برای هر دسته از مواد مخدرها خاص آن دسته است و و این علائم با مصرف دوباره خود مواد مخدر یا مواد مشابه رفع می شود. گام دوم یعنی پرهیز طولانی مدت، مدتی طولانی پس از قطع جذب مواد مخدر ادامه دارد و ویژگی های روانشناختی و انگیزشی بیشتر وابستگی به مواد، مانند میل شدید به مواد مخدر مشخصه آن است. برابر مدل آلوستاز لذت پیشنهاد شده توسط کوب و لاموال (1997)، مصرف مکرر مواد مخدر منجر به سازگاری عصبی می شود که نشانه آن یک چرخه بهم ریختگی هیجانی فزاینده در سیستم پاداش است که منجر به یک نقطه تنظیم پاداش جدید می شود. در مرحله بدون مواد مخدر، تغییر در نقطه تنظیم یک وضعیت ناخوشایند ترک اعتبار می شود که جذب مواد مخدری بیشتر را تشویق می کند.

One of the major clinical problems in treating substance dependence is the high rates of relapse to

drug use even after long periods of abstinence. Relapse is hypothesized to be partly due to an intensification of drug craving with repeated drug use. Craving can be induced by drug priming, drug-associated cues, or stress, all increasing the risk of relapse to former drug use. Relapse is characterized by a loss of control, where the substance is usually taken in larger amounts or over

a longer period than intended as well as unsuccessful efforts to cut down or control substance use. According to the incentive-sensitization model proposed by Robinson and Berridge (1993), drug priming and drug-associated stimuli can trigger incentive motivation for the drug, leading to compulsive drug-seeking, drug-taking, and relapse. Two major drug effects are believed to be sensitized: the psychomotor activating effect and the incentive motivational effect. The neural systems responsible for the sensitized incentive motivational effects can be dissociated from the brain systems that are involved in the liking of the drug. According to this model, the “wanting” of the drug becomes sensitized without affecting the “liking.” The sensitized motivational effect, i.e. the “wanting,” can lead to compulsive drug-seeking, drug-taking, and relapse.

یکی از مشکلات اصلی بالینی اصلی در درمان وابستگی به مواد، نرخ بالای بازگشت به مصرف مواد مخدر حتی پس از دوره های طولانی پرهیز است. فرض می شود بخشی از این بازگشت به دلیل شدت یافتن هوس مواد مخدر با مصرف تکراری مواد مخدر باشد. هوس می تواند ناشی از تحریک مواد مخدر، نشان های مربوط به مواد مخدر، یا تنش باشد که همگی خطر بازگشت به مصرف مواد مخدری پیشین را افزایش می دهند. بازگشت با از دست دادن کنترل مشخص می شود که در آن مواد معمولاً در مقدارهای زیاد یا در مدت طولانی تری نسبت به آنچه میل به آن وجود دارد گرفته می شود، و تلاش ها برای قطع یا کنترل مصرف مواد ناموفق است. طبق مدل حساس سازی به مشوق پیشنهاد شده توسط رابینسون و بریج (1993)، تحریک مواد مخدر و محرک مرتبط با دارد می توانند انگیزش مشوق برای مواد مخدر را فعال کنند که منجر به جستجوی اجباری مواد مخدر، و بازگشت می شود. اعتقاد بر این است دو تاثیر عمده مواد مخدر حساس می شود: تاثیر فعال سازی روانی-حرکتی و تاثیر انگیزشی مشوق. سیستم عصبی مسئول تاثیرات انگیزشی مشوق حساس شده را می توان از سیستم مغزی که درگیر دوست داشتن مواد مخدر است، مجزا کرد. برابر این مدل ، «خواستن» مواد مخدر بدون تاثیر بر «دوست داشتن» حساس می شود. تاثیر انگیزشی حساس شده یعنی «خواستن» می تواند منتهی به جستجوی اجباری مواد مخدر، گرفتن مواد مخدر و بازگشت شود.

Taken together, it is hypothesized that the development of substance dependence involves a transition from initial positive reinforcement to a stage of negative reinforcement, where the drug-taking is driven by an alleviation of negative state and strong wanting of the drug. Relapse to former drug use can be triggered by acute physical withdrawal symptoms or by motivational and physiological aspects of substance dependence such as drug craving, leading to the compulsive drug use that characterizes dependence.

در مجموع فرض می شود که توسعه وابستگی به مواد شامل گذار از تقویت مثبت اولیه به یک مرحله تقویت منفی است که در آن تسکیل وضعیت منفی و خواستن قوی مواد مخدر محرک گرفتن مواد مخدر می شود. بازگشت به مصرف پیشین مواد مخدر می تواند با نشانه های حاد ترک اعتیاد فیزیکی یا با جنبه های انگیزشی و روانی وابستگی به مواد مانند هوس دارد فعال شود که منجر به مصرف اجباری مواد مخدر می شود که مشخصه وابستگی است.

ANIMAL MODELS IN SUBSTANCE DEPENDENCE RESEARCH

مدل های حیوانی در پژوهش وابستگی به مواد

The use of laboratory animal models has contributed to the understanding of the neurobiological and behavioral mechanisms underlying substance dependence. While no animal model of substance dependence can fully imitate the human condition, such models have proven to be very important tools in medications development for substance dependence. By using behavioral models such as operant self-administration, , and behavioral locomotor sensitization, major elements of the dependence process can be modeled, such as the reinforcing effects, conditioning effect, compulsive drug-seeking, and relapse behavior. Intracranial selfstimulation and drug discrimination are other commonly used animal models that may target distinct aspects of the diagnostic characteristics of addictive behaviors in humans.

استفاده از مدل های حیوانات آزمایشگاهی در درک سازوکارهای عصبی زیستی و رفتار متضمن وابستگی به مواد سهم داشته است. در حالی که هیچ مدل حیوانی از وابستگی به مواد به طور کامل نمی تواند شرایط انسانی را شبیه سازی کند، ثابت شده که مدل ها ابزارهای بسیار مهمی در توسعه دارو برای وابستگی به مواد هستند. با استفاده از مدل های رفتاری مانند خودتحریک شدگی موثر، CPP و حساس سازی رفتاری سیستم حرکتی، می توان اجزاء اصلی فرآیند وابستگی مانند تاثیرات تقویت کننده، تاثیر شرطی سازی، جستجوی اجباری مواد مخدر، و رفتار بازگشت را مدل سازی کرد. خودتحریک شدگی درون جمجمه­ای (ICSS) . تمایز مواد مخدر (DD) دیگر مدل های حیوانی پرکاربرد هستند که جنبه های متمایز مشخصه های تشخیصی رفتارهای اعتیاد در انسان ها را هدف می گیرند.

BEHAVIORAL LOCOMOTOR SENSITIZATION

حساس سازی رفتاری سیستم عضلانی حرکتی

Whereas most addictive drugs produce some degree of increased locomotor activity, the very magnitude of this effect induced by amphetamine and other psychostimulants is one of the prototypical effects on animal behavior by this class of substances, the other being increased stereotypic movements. In the behavioral locomotor sensitization paradigm, changes in locomotor

activity are used as a measure of the neuroadaptations induced by repeated drug administration. Repeated administration of the same dose of a drug increases locomotor activity over time, a phenomenon known as sensitization. The drug has to be given intermittently, with a fast onset of its effect in order to achieve a sensitized response. Intraperitoneal or intravenous (i.v.) injections

are the most common routes of administration.

در حالی که مواد مخدرهای اعتیاد آور میزانی از افزایش فعالیت حرکتی تولید می کنند، بزرگی این تاثیر ناشی از آمفتامین یا دیگر محرک های روانی یکی از تاثیرات اولیه روی رفتار حیوانی با این دسته از مواد است، دیگری افزایش حرکت های کلیشه­ای است. در الگوی حساس سازی رفتاری سیستم عضلانی حرکتی، تغییر در فعالیت حرکتی به عنوان معیاری از سازگاری عصبی ناشی از مصرف مکرر مواد مخدر استفاده می شود. مصرف مکرر دوز یکسان از مواد مخدر، با گذشته زمان فعالیت حرکتی را افزایش می دهد، پدیده­ای که حساس سازی نامیده می شود. مواد مخدر باید به طور متناوب داده شود که شروع تاثیر آن سریع است تا به واکنش حساس شده برسد. تزریق های داخل صفاقی یا وریدی معمول ترین راه های مصرف هستند.

In a typical sensitization experiment, animals are given repeated injections of amphetamine in a specific environment, for example a locomotor box. The locomotor activity increases with repeated injections of the drug, a transient phase of molecular adaptation and behavioral change termed initiation of sensitization. Repeated doses of amphetamine also produces a parallel increase in the extracellular concentration of dopamine in most terminal regions of dopaminergic neurons,

a biomarker of dopamine release that can be simultaneously monitored in freely moving animals by using intracerebral microdialysis. The sensitized locomotor response is also present after drug-free periods, where animals that are sensitized with amphetamine show a greater locomotor activity after a priming injection of amphetamine compared to animals previously treated with vehicle only (Fig. 7.3). This enduring phase of the altered behavioral responsivity is referred to as expression of behavioral sensitization.

در یک آزمایش معمولی حساس سازی، تزریق های مکرر آمفتامین در یک محیط خاص مثلا یک جعبه مانع حرکت به حیوانات داده می شود. فعالیت حرکتی با تزریق مکرر مواد مخدر افزایش می یابد، یک مرحله گذار سازگاری مولکولی و تغییر رفتار به نام آغاز حساس سازی. دوزهای مکرر آمفتامین هم یک افزایش موازی در غلظت برون سلولی دوپامین در بیشتر نواحی پایانه­ای عصب های دوپامینرژیک تولید می کند، یک نشانه زیستی آزاد شدن دوپامین که به طور همزمان در حیوانات آزاد با استفاده از میکرودیالیز درون مغزی قابل مشاهده است. واکنش حرکتی حساس شده پس از دوره های بدون مواد مخدر هم وجود دارد که در آن حیوانات حساس شده با آمفتامین پس از یک تزریق اولیه آمفتامین، در مقایسه با حیواناتی که تنها حامل را دریافت کردند، فعالیت عضلانی حرکتی بیشتری نشان می دهد (شکل 3.7). این مرحله طولانی واکنش پذیری رفتاری تغییر یافته را نمود حساس سازی رفتاری می نامند.

The neurobiological systems that mediate these psychomotor effects overlap with brain systems

involved in reward and behavioral reinforcement, and therefore, the psychomotor sensitization is considered to model changes that may underlie aspects of substance dependence. The sensitized response, both on a behavioral and on a neurochemical level, is dependent not only on the pharmacological effects of the drug but also on the environment surrounding drug administration (“context”). For example, animals that receive a psychostimulant in a “novel” test environment develop a greater behavioral locomotor sensitization than animals that receive the drug in a nonnovel environment (usually their home cage). In addition, animals conditioned with repeated

injections of a drug in a distinct environment show enhanced locomotor activity (conditioned locomotor response) when placed in the previously drug-paired environment (Fig. 7.3). This suggests that drug-induced neuroadaptations, i.e. the sensitization, are a function of the interaction between the drug and the stimuli surrounding drug administration. Thus, it is assumed that the behavioral sensitization paradigm might be used to model drug craving in humans and that the reinstatement of compulsive drug-seeking behavior, triggered by drug priming and drug-associated cues, may model relapse to substance use in humans with substance dependence. It is still a matter of debate, however, whether drug-induced behavioral sensitization in animals have any relevance to specific human symptoms.

سیستم عصبی-زیستی واسطه این تاثیرات روانی-حرکتی با سیستم های مغزی درگیر در پاداش و تقویت رفتاری همپوشانی دارد و بنابراین حساس سازی روانی-حرکتی تغییر مدلی دانسته می شود که ممکن است زمینه جنبه های وابستگی به مواد باشد. واکنش حساس شده در سطح رفتاری و عصبی-شیمیایی نه تنها به تاثیرات داروشناختی مواد مخدر، بلکه به محیط مصرف مواد مخدر («زمینه») وابسته است. برای نمونه حیواناتی که محرک روانی در یک محیط آزمون «جدید» دریافت می کنندحساس سازی عضلانی-حرکتی رفتاری بیشتری نسبت هب حیواتانی که در محیط غیرجدید (معمولاً قفس خودشان) مواد مخدر دریافت می کنند، نشان می دهند. به علاوه حیوانات شرطی شده با تزریق مکرر مواد مخدر در یک محیط متفاوت، وقتی در محیطی قرار می گیرند که قبلاً در آن مواد مخدر دریافت کرده­اند، فعالیت حرکتی بیشتر نشان می دهند (واکنش عضلانی-حرکتی شرطی شده) (شکل3.7). این نشان می دهد که سازگارهای عصبی ناشی از مواد مخدر یعنی حساس شدن، تابعی از برهمکنش میان مواد مخدر و محیط محرک مصرف داروست. پس فرض می شود که می توان از الگوی حساس سازی رفتاری برای مد سازی هوس مواد مخدر در انسان ها استفاده کرد و تثبیت رفتار جستجوی اجباری مواد مخدر، به تحریک شروع استفاده از مواد مخدر و نشانه های مربوط به مواد مخدر، می تواند بازگشت به مصرف مواد مخدر در انسان ها با وابستگی به مواد را مدل سازی کند. این هنوز هم جای بحث دارد که آیا حساس سازی رفتاری ناشی از مواد مخدر در حیوان ها ربطی به نشان های خاص انسانی دارد یا خیر.

FIGURE 7.3 Experimental design of a behavioral locomotor sensitization experiment. During sensitization, animals are treated with daily injections of amphetamine in the locomotor box. The locomotor behavior is measured on day 1 and test day. After the last sensitization session, the animals are left undisturbed in their home cage. On the following day, sensitization can be studied by either giving an injection of the drug (drug-induced expression of sensitization)

or placing the animals in the locomotor box without administration of the drug (conditioned response).

شکل3.7. طراحی آزمایشی یک آزمایش حساس سازی رفتاری حرکتی. در طول حساس سازی، حیوانات در روز تزریق آمفتامین را در جعبه حرکتی دریافت می کنند. رفتار عضلانی حرکتی در روز 1 و روز آزمون سنجیده می شود. پس از آخرین جلسه حساس سازی، حیوانات به صورت پراکنده نشده در قفس خانه خود رها می شوند. در روز بعد، می توان با دادن یک تزریق مواد مخدر (نمود حساس سازی ناشی از مواد مخدر) یا قراردادن حیوان در جعبه حرکتی بدون تزریق مواد مخدر (واکنش شرطی شده)، حساس سازی را مطالعه کرد.

BEHAVIORAL STEREOTYPIES

کلیشه های رفتاری

Apart from a general increase in locomotor activity, both in magnitude and in duration, amphetamine (and other psychostimulants) may also lead to stereotyped movements that may be defined as motor actions of unknown functional purpose that are repeatedly performed in a near-identical manner, i.e. continuous repetition of purposeless movements. Stereotypic behaviors are believed to reflect aberrant function within the striatum, where amphetamine administration leads to enhanced dopaminergic activity, although perturbations in multiple neurotransmitter systems are involved. In rodents, such behavior includes repetitive nose poking and downward-directed sniffing that may be present already at lower doses, whereas high doses or repeated administration of the drug produce repetitive head movements, intense grooming, and oral stereotypies during which the animals typically remain within one position in the chamber and engage in continuous

licking and biting at the cage bars. This behavioral pattern may be associated with disruption of the animals’ circadian cycles. Route-tracing stereotypies represent another motor stereotypy in rodents, with repeated forays along a defined path with frequent repetition of these forays within a defined arena.

جدای از افزایش عمومی فعالیت عضلانی-حرکتی در بزرگی و مدت، آمفتامین (و دیگر محرک های روانی) می توانند منجر به حرکات کلیشه­ای شوند که به صورت اقدامات حرکنی با هدف کارکردی نامعلوم تعریف می شود که به طور مکرر به روشی یکسان انجام می شود، یعنی تکرار پیوسته حرکات بی هدف. اعتقاد بر این است که رفتارهای کلیشه­ای نشان دهنده کارکرد نابجا در جسم مخطط است که در آن مصرف آمفتامین منجر به فعالیت دوپامینرژیک بیشتر می شود، اگرچه اختلالات در سیستم های مختلف انتقال دهنده عصبی هم دخیل هستند. در جوندگان، این رفتار شامل تکان دادن مکرر دماغ و بوکشیدن رو پایین می شود که ممکن است در دوزهای پایین هم وجود داشته باشد، در حالی که دوزهای بالا یا مصرف مکرر مواد مخدر ممکن است حرکات تکراری سر، تیمار کردن شدید یا کلیشه های دهانی تولید کند که در طول آن حیوانات معمولاً در یک جای دهلیز می مانند و به طور پیوسته میله های قفس را می لیسند و گاز می گیرند. این الگوی رفتاری می تواند با اختلال در چرخه های شبانه روزی حیوان همراه باشد. کلیشه های دنبال کردن مسیر کلیشه حرکتی دیگری در جوندگان با تهاجم مکرر در طول یک مسیر تعریف شده با تکرار این تهاجم ها در یک محوطه تعریف شده است.

There is an interesting sex difference as female rats generally show higher behavioral sensitivity toward amphetamine (including met-amphetamine) than males. The females display both long-lasting locomotor activity responses and much greater and prolonged stereotypic response. This is not due to the increased metabolism of amphetamine in males as the differences persist even at equivalent brain concentrations of the drug. Although some researchers have suggested differences

in the potency between amphetamine and metamphetamine (a highly debated subject), there are no differences in stereotypy responses between these drugs, neither in females nor in males.

یک تفاوت جنسیتی جالب وجود دارد، موش های ماده معمولاً حساسیت رفتاری بالاتری نسبت به موش های در برابر آمفتامین (شامل متامفتامین) نشان می دهند. ماده ها واکنش های فعالیت حرکتی طولانی تر و واکنش کلیشه-ای بیشتر و طولانی تری نشان می دهند. این امر ناشی از متابولیسم بیشتر آمفتامین در نرها نیست، چون تفاوت ها حتی در غلظت مغزی یکسان مواد مخدر وجود دارد. اگرچه برخی پژوهشگران تفاوت در قدرت میان آمفتامین و متامفتامین را نشان داده­اند (یک موضوع مورد بحث زیاد)، تفاوتی در واکنش های کلیشه­ای میان این مواد مخدر وجود ندارد، نه در ماده ها و نه در نرها.

In monkeys, chronic amphetamine administration may lead to hyperresponsiveness to sensory stimuli, extreme vigilance, tracking of nonapparent stimuli, constant checking, startle responses in the absence of visible/audible stimuli, and grasping in midair. Stereotypies in monkeys are generally more varied than in rodents but usually include movements in the arms, hands, head, tongue, and lips. It has been suggested that such behaviors are reminiscent of positive-like symptoms seen in humans with schizophrenia. Following chronic treatment, male monkeys engage in movement around the home cage and show higher levels of fine-motor stereotypies in response to amphetamine than females.

در میمون ها، تزریق مزمن آمفتامین می تواند منجر به حساسیت بیش از حد به محرک حسی، چالاکی بیش از حد، دنبال کردن محرک غیرمشهود، چک کردن مداوم، واکنش های وحشت زدگی در نبود محرک مشهود/قابل اندازه گیری، و چنگ زدن در هوا شود. کلیشه ها در میمون ها معمولاً نسبت به جوندگان متفاوت تر است، اما معمولا شامل حرکات بازو، دست ها، سر، زبان و لب ها می شود. نشان داده شده که این رفتارها یادآور نشانه های مثبت دیده شده در انسان های مبتلا به شیزوفرنی است. با دنبال کردن مصرف مزمن، میمون ها نر حرکاتی در اطراف قفس خانگی خود انجام می دهند و نسبت به ماده ها سطح بالاتری از کلیشه های ریز حرکتی در واکنش به آمفتامین نشان می دهند.

The stereotypic behaviors are sensitized in the same way as general locomotor behavior. After repeated administration of amphetamine, enhanced behavioral responses to low doses of amphetamine challenge are present for many months of post-withdrawal. These responses may be of the same magnitude as single acute administration of a high dose of amphetamine, including static posturing, fine-motor stereotypies, and even hallucinatory-like behaviors. In animals treated

chronically, a state of “psychomotor poverty” may occur during abstinence. This has been suggested to represent a model of negative-like symptoms observed in schizophrenia, with catatonic-like states (sitting frozen in one spot for extended periods of time) and a general decrease in motor stereotypies between amphetamine challenges.

رفتارهای کلیشه­ای به همان شکلی حساس می شوند که رفتار حرکتی عمومی می شود. پس از تزریق مکرر آمفتامین، واکنش های رفتاری بیشتر نسبت به دوزهای پایین چالش آمفتامین برای ماده پس از ترک وجود دارد. این واکنش ها می تواند به همان بزرگی یک تزریق حاد دوز بالای آمفتامین باشد، مانند ایستادن در جا، کلیشه های ریز حرکتی، و حتی رفتارهای توهم مانند. در حیواناتی که مواد مخدر را به طور مزمن دریافت می کردند، ممکن است یک «فقر روانی-حرکتی» در طول پرهیز روی دهد. ثابت شده که این نشان دهنده مدلی از نشانه های منفی مانند مشاهده شده در شیزوفرنی با وضعیت های کاتاتونیایی مانند (نشستن بی حرکت در یک نقطه برای مدت طولانی) و کاهش کلی کلیشه های حرکتی میان چالش های آمفتامین است.

To assess behavioral stereotypies, animals are video recorded, observed, and rated by an experimenter, who preferably is blind to treatment, at regular time points over the course of a behavioral testing period. The frequency of different behaviors is measured by scoring the presence or absence of a given behavior during predetermined time bins.

برای ارزیابی کلیشه های رفتاری، یک آزمایشگر که ترجیحاً در مورد تزریق چیزی نمی داند حرکات حیوانات را به طور منظم در طول یک دوره آزمون رفتاری ضبط، مشاهده و رده بندی می کند. تناوب رفتارهای مختلف با امتیاز دهی به وجود یا نبود یک رفتار خاص در طول مدت زمان از پیش تعیین شده اندازه گیری می شود.

Examples of Categories of Rodent Stereotyped Behavior (Kelley AE, 2001)

Category	Description
Still	Asleep or lying still, with eyes open but no movement
Groom	Head or body grooming*
Loco	Locomotor activity; movement from one side of the cage to another. Use a piece of tape or an imaginary line in the middle of the cage as the criterion.
Rear	Rearing on hind legs
Head-up sniff	Continuous sniffing for at least 5 s, with head/snout directed toward top of the cage
Head-down sniff	Continuous sniffing for at least 5 s, with head/snout directed down on floor of the cage
Mouth movements	Nonspecific oral movements, tongue protrusions, air lickingy
Jaw tremor	Involuntary tremors of jaw/cheek area
Bite	Biting the cage floor or top grids, or other items, e.g. a water bottle
Self-gnaw	Intense, repetitive gnawing of body part, e.g. forepaw, hindpaw, tail, or flankz
Taffy pull	Repetitive, tremorous paw-to-mouth movements
Yawn	Yawning
Head-down sniff/paw	Continuous snout and paw movements directed through floor of the cage
Head sway	Rhythmic lateral swaying of head
Head bob	Repeated vertical head bobbing

* This category is reserved for “naturalistic” grooming, i.e. grooming that is patterned

more or less normally in terms of sequencing and appearance. Other categories are

reserved for intense, repetitive grooming of one body part, such as the forepaw.

Y This is a category of oral movements not directed at any stimulus, unlike categories

such as biting, self-gnawing, or licking.

Z Usually only seen as an extreme form of stereotypy.

 

نمونه های دسته بندی های رفتار کلیشه­ای جوندگان (کلی آ ا، 2001)

دسته بندی	توصیف
بی حرکت	خوابیدن یا درازکشیدن بی حرکت با چشم های باز اما بدون حرکت
تیمار	تیمار کردن سر یا بدن*
جنون	فعالیت عضلانی حرکتی، جابجا شدن از یک سمت قفس به سمت دیگر. استفاده از یک تکه نوار یا خط تخیلی در میانه قفس به عنوان معیار
قد برافراشتن	ایستادن روی پاهای عقب
بوکشیدن سربالا	بوکشیدن مداوم حداقل به مدت 5 ثانیه، با سر/پوزه به سمت بالای قفس
بوکشیدن سرپائین	بوکشیدن مداوم حداقل به مدت 5 ثانیه، با سر/پوزه به سمت پائین یا کف قفس
حرکات دهان	حرکات دهانی غیرمشخص، بیرون آوردن زبان، لیسیدن هوا y
لرزش چانه	لرزش بی اختیار ناحیه چانه/لپ
گاز گرفتن	گاز گرفتن توری های کف یا سقف فقس یا چیزهای دیگر مانند بطری آب
دندان گرفتن و سائیدن	دندان گرفتن مداوم و شدید بخشی از بدن مانند پنجه پای جلو، پنجه پای عقب، دم یا پهلوz
تافی پول	حرکات تکراری و مداوم پنجه به دهان
خمیازه	خمیازه کشیدن
پوزه/پنجه رو به پائین	حرکات مداوم پوزه و پنجه به سمت کف قفس
جنباندن سر	جنباندن ریتمی و جانبی سر
ضربه زدن با سر	ضربه زدن مکرر عمودی با سر

* این دسته بندی برای تیمار «طبیعی» حفظ می شود، یعنی تیماری که الگوی عادی بر حسب ترتیب و بروز دارد. دیگر دسته بندی ها برای تیمار شدید و مکرر یک بخش بدن مانند پنجه جلو استفاده می شود.

y این دسته از حرکات دهان در اثر هیچ محرکی نیست، برخلاف دسته هایی مانند گاز گرفتن، خود را خارندن با دهان، یا لیسیدن.

z معمولاً تنها در شکل شدید کلیشه دیده می شود.

 

OPERANT SELF-ADMINISTRATION OF AMPHETAMINE

مصرف خودسرانه موثر آمفتامین

Many animal species voluntarily self-administer substances that have a high abuse potential in humans. When given free access to a drug, intake patterns gradually develop into behavioral patterns similar to those seen in humans, and the self-administration model is considered to provide a valid measure of a drug’s abuse liability. Three distinct phases of drug-taking behavior can be studied using the self-administration model, i.e. the initiation, maintenance, and reinstatement phases. During initiation, animals are trained to perform an operant behavior, for example press a lever or nose poke into a hole equipped with a photo sensor, in order to receive the drug, which may be delivered by i.v. infusion or presented for oral intake (liquid drops in a small bowl, or as

pellets). Substances that have positive reinforcing and rewarding effects will be increasingly self-administered over time. The maintenance phase occurs when a stable pattern of drug intake has developed. Animals voluntarily self-administer amphetamine, and a stable intake is usually seen within a week of daily self-administration. In a simple schedule of reinforcement, each lever press, or nose poke, will result in one delivery of the drug (fixed ratio 1). After a stable intake has been

reached, the schedule can be shifted to a progressive ratio schedule, where the number of lever presses required to receive the drug is gradually increased. The most common index of performance is the so-called “break point,” i.e. the highest response rate accomplished in order to obtain a single reinforcer (e.g. drug dose or brain stimulation), and this is considered a measure of

the motivational properties of the reinforcing stimulus.

بسیاری از گونه های حیوانات به طور داوطلبانه موادی را مصرف می کنند که قابلیت سوءمصرف بالایی در انسان ها دارد. وقتی به آنها دسترسی آزاد به یک ماده مخدر داده می شود، الگوهای جذب به تدریج به الگوهای رفتاری مشابه الگوهای رفتاری دیده شده در انسان توسعه پیدا می کند، و مدل مصرف خودسرانه برای ارائه معیار معتبری از استعداد سوء مصرف مواد مخدر بررسی می شود. سه فاز متمایز رفتار جذب مواد را می توان با استفاده از مدل مصرف خودسرانه یعنی مراحل شروع، حفظ، و تثبیت مطالعه کرد. در طول مرحله شروع، حیوانات آموزش داده می شوند تا یک رفتار موثر را اجرا کند، مثلاً فشردن یک اهرم یا زدن بینی به یک حفره مجهز به حسگر نوری، تا مواد مخدر دریافت کنند، که ممکن است با تزریق یا برای جذب دهانی (قطرات مایع در یک کاسه کوچک، یا به صورت حبه) تحویل شود. مواد دارایتاثیرات تقویت مثبت و پاداش در طول زمان به طور خودسرانه مصرف خواهد شد. مرحله حفظ وقتی روی می دهد که یک الگوی پایدار جذب مواد توسعه داده شود. حیوان ها به طور خودسرانه آمفتامین مصرف می کند و معمولاً در یک هفته از مصرف روزانه، یک جذب پایدار مشاهده می شود. در یک برنامه ساده تقویت، هر فشار اهرم یا فشردن پوزه موجب تحویل مواد مخدر خواهد شد (نسبت ثابت 1). پس از این که جذب پایدار به دست آمد، این زمانبندی به یک زمانبندی نسبت پیش رونده (PR) تغییر داده می شود که در آن تعداد فشردن اهرم لازم برای دریافت مواد مخدر به تدریج افزایش می یابد. معمول ترین شاخص عملکرد PR، «نقطه شکست» است، یعنی بالاترین نرخ پاسخ به دست می آید تا یک تقویت کننده (مانند دوز مواد مخدر یا تحریک مغزی) به دست آید، و این معیاری از ویژگی های انگیزشی محرک تقویت است.

To mimic human relapse, the reinstatement model of operant self-administration has been widely used in experimental settings. In this model, animals are first trained to self-administer a drug, for example amphetamine, until a stable intake is shown over consecutive days. Amphetamine is then replaced by a vehicle, and as a result, the animals will stop responding on the lever previously associated with drug delivery. Drug-seeking behavior (i.e. lever pressing or nose poke) can thereafter be triggered by different stimuli such as exposure to a stressor, presentation of stimuli previously paired with the drug, or acute exposure to the self-administered drug. Reinstatement represents only drug-seeking behavior and not drug-taking, since pressing the lever (or nose poking) during reinstatement does not result in an infusion of the previously self-administered drug. The face validity, including the translational value of the reinstatement model in substance dependence, is considered to be significant. The reinstatement model is commonly used to investigate possible anticraving medications. It has been shown that substances that reduce craving and relapse in patients with substance dependence also attenuate reinstatement in laboratory animals.

برای شبیه سازی بازگشت انسان، مدل تثبیت مصرف خودسرانه موثر به طور گسترده در زمینه های آزمایشگاهی استفاده شده است. در این مدل ابتدا حیوانات برای مصرف خودسرانه مواد مخدر برای نمونه آمفتامین، آموزش داده می شوند، تا در چند روز پیاپی جذب پایداری مشاهده شود. سپس آمفتامین با یک محرک بازگشت داده می شود و در نتیجه حیوانات واکنش به اهرمی که قبلاً با تحویل مواد مخدر همراه بود را متوقف خواهند کرد. پس از آن رفتار جستجوی مواد (یعنی فشردن اهرم یا فشار دادن پوزه) با محرک های مختلفی مانند قرار گرفتن در معرض یک عامل تنش زا، ارائه محرکی که قبلاً با مواد مخدر همراه بوده، یا قرار دادن دائم در معرض مصرف خودسرانه مواد مخدر فعال می شود. تثبیت تنها نشان دهنده رفتار جستجوی مواد مخدر است، و نه گرفتن مواد مخدر، چون فشردن یک اهرم (یا فشار دادن پوزه) در طول تثبیت موجب تزریق مواد مخدر قبلاً مصرف شده نمی شود. اعتبار صوری شامل مقدار انتقالی مدل تثبیت در وابستگی مواد، قابل توجه دانسته می شود. مدل تثبیت معمولاً برای بررسی داروهای ضد هوس احتمالی استفاده می شود. نشان داده شده که موادی که هوش و بازگشت در بیماران مبتلا به وابستگی به مواد را کاهش می دهند در حیوانات آزمایشگاهی هم تثبیت را کاهش می دهند.

CONDITION PLACE PREFERENCE – CPP

اولویت مکانی شرطی- CPP

The CPP paradigm is a non-operant procedure used for assessing the reinforcing efficacy of drugs using a classical or Pavlovian conditioning procedure. In the CPP paradigm, the laboratory animals learn to associate the effect of a reinforcing stimulus with a specific context by repeated pairings. Typically, a two-compartment apparatus is used, where each compartment has a distinct environment that includes contextual cues, such as color or floor texture. The drug, for example

amphetamine, is conditioned with one compartment and vehicle with the other. After repeated pairings, the animal is given free access to both compartments, without administration of the drug. An increase in time spent in the drug-paired context is considered an indicator of the reinforcing value of the drug. If a substance instead induces aversive states, the animals tend to avoid the environment, leading to conditioned place aversion.

الگوی CPP یک روند غیرفعال مورد استفاده برای ارزیابی کارایی تقویت مواد مخدر با استفاده از یک رویه شرطی سازی کلاسیک یا پاولفی است. در الگوی CPP حیوانات آزمایشگاهی می آموزند تاثیر یک محرک تقویت کننده در یک زمینه خاص با جفت شدن های مکرر همراه است. به طور عادی، یک دستگاه دو قسمتی استفاده می شود که در آن هر قسمت محیط متمایزی دارد که شامل نشانه های زمینه­ای مانند رنگ یا بافت کف می شود. مواد مخدر برای نمونه آمفتامین، با یک قسمت شرطی شده و با دیگری حمل می شود. پس از جفت سازی مکرر، به حیوان دسترسی آزاد بدون مصرف مواد مخدر به هر دو قسمت داده می شود. افزایش زمان صرف شده در زمینه جفت شده با مواد مخدر به عنوان شاخصی از مقدار تقویت مواد مخدر در نظر گرفته می شود. اگر یک ماده وضعیت آزار دهنده­ای القا کند، حیوانات میل دارند از آن محیط دوری کنند که منجر به اولویت مکانی شرطی شده می شود.

In a three-compartment apparatus, a third compartment is usually placed in between the two compartments paired with drug and vehicle. This is done to reduce any possible novelty effect induced by drug administration, i.e. since the animals are placed in one compartment after drug administration but tested in a drug-free state, the animals could experience the amphetamine-paired

compartment as novel on the test day. The increase in time spent in the drug-paired compartment could be caused by increased exploration of the drug-paired compartment induced by novelty. By adding a third compartment that is novel to the animals on the test day, this possible artifact is controlled. However, regarding amphetamine, both two- and three-compartment apparatus have been used and both cause an increase in time spent in the amphetamine-paired compartment.

در یک دستگاه سه قسمتی، قسمت سوم معمولاً در بین دو بخش جفت شده با مواد مخدر و حامل قرار داده می شود. این کار برای کاهش هر تاثیر تازگی ممکن القا شده با مصرف مواد مخدر انجام می شود، یعنی چون حیوانات پس از مصرف مواد مخدر در یک قسمت قرار داده می شوند اما در وضعیت بدون مواد مخدر آزمایش می شوند، حیوانات می توانند بخش جفت شده با آمفتامین را به عنوان چیزی تازه در روز آزمون تجربه کنند. افزایش زمان صرف شده در قسمت جفت شده با مواد مخدر می تواند ناشی از جستجوی بیشتر ناشی از تازگی بخش جفت شده با مواد مخدر باشد. با افزودن جزء سومی که چیزی تازه برای حیوانات در روز آزمون است، این محصول احتمالی کنترل می شود. با این حال در خصوص آمفتامین، دستگاه های دو و سه قسمتی استفاده شده و هر دو موجب افزایش زمان صرف شده در قسمت جفت شده با آمفتامین شده است.

The CPP paradigm can be divided into distinct phases: acquisition, expression, and extinction and reinstatement. During acquisition, the animals learn to associate a context with the effect induced by the drug. In contrast to acquisition, the expression of CPP occurs in the absence of the primary rewarding stimulus, for example amphetamine, and instead relies on the learned motivational properties of the environmental cues. The third phase of the CPP is the extinction and reinstatement. After the CPP has developed, the learnt association between the context and the drug can be extinguished by repeated pairings with vehicle in the previously drug-paired context. When given free access to both compartments, the animals show no preference for the previously drug-paired compartment. The place preference can then be reinstated by exposure to stressors or by priming dose of the drug. The animals are again given free access to both compartments and the behavior is reinstated, i.e. the animals prefer the compartment in which amphetamine was paired during the acquisition of CPP. The CPP paradigm is one of the most commonly used experimental protocol for measuring drug reward in laboratory animals. If coadministration of a compound during acquisition alters the ability of a drug to induce CPP, it is generally assumed that the treatment interferes with the motivational properties of the drug. The CPP protocol is also

commonly used for investigating potential target medications for the treatment of human drug craving. The expression of CPP is thought to model cue-induced craving, whereas the reinstatement of CPP can be used to model both stress and drug-primed craving.

الگوی CPP را می توان به مراحل متمایز تقسیم کرد: اکتساب، نمود، و اطفاء و تثبیت. در طول اکتساب، حیوانات می آموزند یک زمینه با تاثیر القا شده با مواد مخدر ربط دهند. بر خلاف اکتساب، نمود و بروز CPP در نبوده محرک پاداش اولیه مثلاً آمفتامین روی می دهد، و به جای آن متکی بر ویژگی های انگیزشی آموخته شده نشانه های محیطی است. سومین مرحله CPP اطفاء و تثبیت است. پس از اینکه CPP توسعه داده شد، ارتباط آموخته شده میان زمینه و مواد مخدر را می توان با جفت شدن مکرر با حامل در زمینه قبلاً جفت شده با مواد مخدر متمایز کرد. وقتی دسترسی آزاد به هر دو قسمت داده می شود، حیوانات اولویتی برای قسمت قبلاً جتف شده با مواد مخدر نشان نمی دهند. اولویت مکانی دوباره با قرار دادن در معرض تنش ها یا دوزه آغازین مواد مخدر برقرار می شود. سپس دوباره یه حیوانات دسترسی آزاد به هر دو قسمت داده می شود و رفتار دوباره برقرار می شود، یعنی حیوانات قسمتی را ترجیح می دهند که در آن آمفتامین در طول اکتساب CPP جفت شده بود. این الگوی CPP یکی از پرکاربردترین پروتکل های آزمایشی برای اندازه گیری پاداش مواد مخدر در حیوانات آزمایشگاهی است. اگر مصرف یک ترکیب در طول اکتساب توان یک مواد مخدر برای القای CPP را تغییر دهد، عموماً فرض می شود که درمان با ویژگی های انگیزشی مواد مخدر تداخل دارد. پروتکل CPP به طور معمول برای بررسی داروهای هدف احتمالی برای درمات میل انسان به مواد مخدر استفاده می شود. تصور می شود بروز CPP میل و هوس ناشی از نشانه را مدل سازی کند، در حالی که تثبیت CPP را می توان برای مدل سازی تنش و میل به مواد مخدر اولیه استفاده کرد.

Although amphetamine and other stimulants produce CPP following repeated exposure, the effect is generally weaker than that produced by, for example, opioid agonists.

اگرچه آمفتامین و دیگر محرک ها در پی در معرض قرار گرفتن مکرر، CPP تولید می کنند، این تاثیر عموماً ضعیف تر از تاثیر تولید شده مثلاً توسط اضطراب شبه افیونی است.

INTRACRANIAL SELF-STIMULATION – ICSS

مصرف خودسرانه درون جمجمه­ای- ICSS

Pioneer work in the early 1950s by Olds and Milner led to the identification of the brain reward system. They implanted an electrode into the brain of the rat and the animals were given the opportunity to voluntarily press a lever to give themselves an electrical stimulation in the brain, a method known as ICSS. When the electrode was placed in certain areas of the brain, the animals pressed the lever to the exclusion of other behaviors. Animals self-administer electrical stimulation to many brain areas, but the highest rates and preference for stimulation follows the medial forebrain bundle, a complex bundle of axons, including serotonergic projections from the raphe

nucleus, noradrenaline projections from locus coeruleus, as well as dopaminergic projections from the ventral tegmental area. Further neuroanatomical and neurochemical work has led to the hypothesis that voluntarily, ICSS of certain brain regions activates the same neuronal circuits that are activated by natural reinforces such as food, water, and sex.

کار پیشرو در ابتدای دهه 1950 توسط اولدز و میلنر منجر به شناسایی سیستم پاداش مغز شد. آنها یک الکترود در مغز موش قرار دادند و به حیوانات فرصت داده شده داوطلبانه یک اهرم را فشار دهند تا یک محرک الکتریکی در مغز خود اعمال کنند، روشی که ICSS نامیده می شود. وقتی الکترودها در نواحی خاصی از مغز قرار داده شد، حیوانات اهر را برای مستثنی شده از رفتارهای دیگر فشار می دادند. حیوانات خودسرانه محرک الکتریکی را نواحی خاصی از مغز خود اعمال می کردند، اما بالاترین نرخ و اولیه برای تحریک، دسته میانی پیشانی را دنبال می کرد، تراوش نورادرنالین از لوکوس سیرولئوس، و کار عصبی-شیمیایی منجر به فرض داوطلبانه بودن، ICSS مناطق خاصی از مغز همان مدارهای عصبی را فعال می کند که تقویت های طبیعی مانند غذا، آب و سکس فعال می کند.

The ICSS method is also used in drug addiction research to evaluate the reinforcing effects of different substances. Animals are trained to, for example, lever press in order to receive electrical stimulation within the brain-reward related brain site. The current of the electrical pulse is then varied, and the lowest current needed to maintain responding is considered the threshold current that induces reward. Several drugs of abuse reduce the lowest needed current to maintain responding, i.e. the ICSS reward threshold. It has been shown that the ability of drugs to decrease ICSS threshold corresponds well with the drugs abuse potential. Amphetamine reduces the threshold current needed for self-stimulation and shifts the dose–response curve for stimulation frequency and response rate to the left. In contrast, in drug-dependent animals on withdrawal or when administering drugs with aversive effects, a higher current is required in order to maintain ICSS, i.e. the threshold for reward is elevated. It has been suggested that ICSS-based procedures may be of potential interest in identifying substances that could reduce drug “reward”-related processes and, consequently, could potentially reduce the consumption of the drug, for example amphetamine.

روش ICSS در پژوهش اعتیاد به مواد مخدر هم برای ارزیابی تاثیرات تقویتی مواد مختلف استفاده می شود. برای نمونه حیوانات آموزش داده می شوند تا برای دریافت یک محرک الکتریکی در بخش مرتبط با پاداش مغز، یک اهرم را فشار دهند. سپس جریان پالس الکتریکی تغییر داده می شود و کمترین جریان لازم برای حفظ واکنش به عنوان جریان حد آستانه برای القای پاداش در نظر گرفته می شود. چند ماده مخدر کمترین جریان لازم برای حفظ واکنش یعنی حد آستانه پاداش ICSS را کاهش می دهند. نشان داده شده که توانایی مواد مخدر برای کاهش حد آستانه ICSS بخوبی با قابلیت سوء مصرف مواد مخدر ارتباط دارد. آمفتامین جریان حدی لازم برای مصرف خودسرانه را کاهش می دهد و منحنی دوز/واکنش برای تناوب تحریک و نرخ پاسخ را به سمت چپ جابجا می کند. در مقابل در حیوانات وابسته به مواد مخدر در ترک اعتیاد یا در هنگام مصرف مواد مخدر با تاثیرات آزاردهنده، برای حفظ ICSS جریان بیشتری لازم است، یعنی حد آستانه پاداش افزایش می یابد. نشان داده شده که رونده های مبتنی بر ICSS در شناسایی موادی جالب باشند که می توانند فرآیندهای مرتبط با پاداش را کاهش دهند و در نتیجه احتمالاً مصرف مواد مخدر مثلاً آمفتامین را کاهش می دهند.

DRUG DISCRIMINATION MODELS – DD

مدل های تمایز مواد مخدر- DD

DD models measure an animal’s ability to identify (“discriminate”) a particular dose of a particular drug, compared to either another dose or another drug, or vehicle only (e.g. saline in i.v. models). The behavior is differentially reinforced depending on the presence or absence of specific drug stimuli. In animals, when a (new) test drug is administered, any changes in the preference for the familiar drug (e.g. amphetamine) may lead to either a selection of a new (test) drug or less use of  it.

مدل های DD توانایی یک حیوان برای شناسایی («تمایز») یک دوز خاص از یک ماده مخدر خاص، در مقایسه با دوز متفاوتی از یک ماده مخدر متفاوت یا تنها حامل (مانند نمک در مدل های i.v.) را می سنجند. این رفتار بسته به وجود یا نبود محرک مخدر خاص، به طور متفاوتی تقویت می شود. در حیوانات، وقتی یک ماده مخدر آزمون (جدید) اعمال می شود، هر تغییر در اولویت برای ماده مخدر مشابه (مانند آمفتامین) می تواند منجربه انتخاب یک ماده مخدر جدید (آزمون) یا استفاده از کمتر از آن شود.

DD in animals is the preclinical analog of subjective effects. In humans, a DD test may be achieved by asking an experienced user of a drug to compare the test drug to the already known effects of the familiar drug. Generally, subjective effects of addictive drugs in humans correlate well with animal models of DD, and the validity of the paradigm to assess interoceptive effects of drugs is

considered to be high across species (e.g. pigeons, rodents, nonhuman primates, humans), with a high degree of uniformity with regard to both the substitution profile and the relative potencies of test drugs (although some discrepancies exist with rhesus monkeys).

DD در حیوانات مشابه پیش بالینی تاثیرات فردی است. در انسان ها می توان با خواستن از یک کاربر با تجربه از یک ماده مخدر برای مقایسه ماده مخدر آزمون برای تاثیرات شناخته شده داروی مشابه، آزمون DD را انجام داد. معمولاً تاثیرات فردی مواد مخدر اعتیادآور در انسان ها بخوبی با مدل های حیوانی DD مرتبط است و اعتبار الگو برای ارزیابی تاثیرات انگیزشی مواد مخدر در میان گونه ها (مانند کبوترها، جوندگان، پستانداران غیر انسان، انسان ها) با درجه بالایی از همسانی با توجه به پروفایل جایگزینی و توان نسبی مواد مخدر آمزمون، بالا در نظر گرفته می شود (اگرچه اختلافاتی با میمون های ریسوس وجود دارد).

The training dose chosen (e.g. amphetamine) will affect both the rate of acquisition of the discrimination task and the sensitivity of the animals to subsequent test compounds. Several central stimulants, such as phenmetrazine, phenylpropanolamine (PPA), mazindol, and methylphenidate (used clinically to treat, e.g. attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy), substitute for amphetamine in humans, monkeys (except PPA), rats, and pigeons. In humans, caffeine partially substitutes for amphetamine, with the same rank order and magnitude of potency whether tested in animal models or humans. Although many central stimulants with clinical effects that are distinct from amphetamine (e.g. 3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine (MDMA), which has

some hallucinogenic properties) may generalize to amphetamine in DD models, this effect is dependent on factors such as racemic form, training schedule, dose, and time interval. DD paradigms may also be used to screen antagonists against the effects of central stimulants, as potential therapeutic drugs. Several classes of drugs produce inhibitory effects on met-amphetamineinduced discriminative stimulus, including voltagesensitive calcium channel blockers, nefiracetam (a pyrrolidine derivative, which has been shown to ameliorate the impairment of learning and memory in animal models of aging, Alzheimer’s disease, and head trauma through increasing intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels), and dopamine D2 and D4 receptor antagonists. These drugs typically also inhibit psychostimulant-induced self-administration behavior, CPP, and locomotor sensitization.

دوز آموزشی انتخاب شده (مانند آمفتامین) بر نرخ اکتساب کار تمایز و حساسیت حیوانات در برابر ترکیبات آزمون جایگزین تاثیر خواهد گذاشت. چند محرک مرکزی مانند فتمترازین، فنیل پروگانول آمین (PPA)، مازیندول، و متافنیدات (استفاده شده به طور بالینی برای درمان اختلال بیش فعالی نقص توجه و میل شدید به خواب)، جایگزین آمفتامین در انسان ها، میمون ها (بجز PPA)، موش ها، و کبوترها شد. در انسان ها کافئین با رتبه و بزرگی یکسان با توانایی آزمون در مدل های حیوانی یا انسان، تا حدی جایگزین آمفتامین می شود. اگرچه بسیاری از محرک های محوری با تاثیرات بالینی متمایز از آمفتامین (مانند 3،4-متیلن دیومسی-N-میتل آمفتامین (MDMA)، که برخی ویژگی های توهم زایی دارد) را می توان به آمفتامین در مدل های DD تعمیم داد، این تاثیر به عواملی مانند شکل راسمیک، زمانبندی آموزش، دوز، و فاصله زمانی بستگی دارد. الگوهای DD را می توان برای مشاهده ضر تاثیرات محرک های محوری مانند مواد مخدر درمانی استفاده کرد. چند دسته از مواد مخدر تاثیرات بازدارندگی روی محرک تمایز ناشی از متامفتامین تولید می کنند، مانند مسدود کننده های کانال کلسیم حساس به ولتاژ، نفیراستام (یک مشتق پیرولیدین، که نشان داده شده جفت شدن یادگیری و حافظه در مدل های حیوانای پیر شدن، بیماری آلزایمر، و ترومای سر را از طریق افزایش سطح مونوفسفات آدنوزین چرخه­ای بین سلولی (cAMP)  اصلاح می کند) و ضد دریافت کننده های D2 و D4 دوپامین تولید می کنند. این مواد مخدر معمولا مانع رفتار مصرف خودسرانه ناشی از محرک فیزیکی، CPP، و حساس سازی عضلانی حرکتی می شوند.

SEE ALSO

همچنین (موضوعات زیر را) ببینید

Cocaine and Amphetamine Neuroimaging in Small Rodents, Neuropharmacology of Cocaine and Amphetamine, Neurobiology of Methamphetamine, Neurobiological Mechanisms of Drug Addiction: An

تصویر برداری عصبی کوکائین و آمفتامین در جوندگان کوچک، داروشناسی عصبی کوکائین و آمفتامین، زیست شناسی عصبی آمفتامین، سازوکار زیست شناختی عصبی اعتیاد به مواد مخدر: یک